意大利研究者Rimassa等报告的Tivantinib二线治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期研究显示，对于经索拉非尼治疗的 MET 高表达晚期肝细胞癌患者，Tivantinib 相比安慰剂并未带来显著总生存获益。

虽然该项名为 METIV-HCC 的临床试验结果为阴性，但该研究显示了在晚期肝细胞癌患者中进行生物标志物的研究的可行性。仍需另外的随机研究确定 MET 抑制剂是否可成为晚期肝细胞癌患者的潜在治疗方案。

此前的Ⅱ期随机临床研究显示，在经索拉非尼治疗的 MET 高表达的肝细胞癌患者中，Tivantinib 是一种选择性的、口服 MET 抑制剂，与安慰剂相比，可改善总生存和无进展生存。

该项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究在澳大利亚、美洲、欧洲和新西兰的 90 个中心进行。入组患者标准为：≥ 18 岁，有不可切除的、组织学证实的肝细胞癌、ECOG PS 评分为0~1 分，MET 高 表 达（ ≥ 50% 的 肿瘤细胞染色强度评分≥ 2），Child-Pugh A 级肝硬化，接受包含索拉非尼的系统治疗后放射学证实的疾病进展。

患者按 2 ︰ 1 比例随机分组分别接受口服Tivantinib（120 mg，bid）或安慰剂；根据血管浸润、肝外转移、甲胎蛋白浓度（≤ 200 ng/mL 或 >200 ng/mL）分层。主要研究终点为意向治疗人群的总生存。研究在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为NCT01755767。

2012 年 12 月 27 日至 2015 年12 月 10 日，340 例患者随机分组，Tivantinib 组 226 例，安慰剂组 114 例。中位随访 18.1 个月，Tivantinib 组和安慰剂组的中位总生存分别为 8.4 个月和9.1个月（HR=0.97，95% 0.75~1.25，P=0.81）。

两组的≥ 3 级治疗不良事件发生率分别为 56% 和 55%，Tivantinib 组最常见的不良事件为腹水（7%）、贫血（5%）、腹痛（4%）和中性粒细胞减少（4%）。

研究解读

Ⅱ期临床研究的获益未在Ⅲ期临床研究中成功复制，原因可能Ⅱ期研究样本量较小，存在选择偏倚，剂量从Ⅱ期研究中的360mg 改为后来的240mg，为减少≥ 3 级中性粒细胞减少不良反应的发生，Ⅲ期研究中使用的是与240 mg胶囊等效的 120 mg 片剂，这是否导致药物吸收或消除过程的差异。Ⅲ期研究中安慰剂组生存期 9.1 个月，远高于Ⅱ期研究，可能因为检测 MET表达的实验室不同，导致选择的不全是MET 高表达患者。Ⅱ期研究和Ⅲ期研究中索拉非尼治疗前后 MET 高表达患者比例不同，Ⅲ期研究中可能入组全身状况较好的可接受活检患者，排除了疾病进展迅速的患者。

研究结果阴性的原因不甚清楚，可能 MET 表达并非索拉非尼耐药机制，或者不是晚期HCC真正驱动基因，Tivantinib 的微管抑制作用可能是导致对 HCC 生长抑制的主要机制，而不是 MET 抑制作用。或者 Tivantinib 不是有效的 MET 抑制剂，或 MET 抑制剂发挥作用需要 VEGF 抑制持续。Tivantinib 联合索拉非尼Ⅰ期研究显示联合用药的抗肿瘤活性，抗 MET 和VEGF 的多把点 TKI 卡唑替尼在非选择既往接受过索拉非尼 HCC 患者超二线治疗中显示生存获益，支持 MET 和 VEGF 抑制在晚期 HCC 的相关性。

摘自 《全球肿瘤快讯》