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PD-1抑制剂是如何抗肿瘤治疗的?

发布时间:2020-04-20 来源:武汉大学附属中南医院肿瘤科 徐禹

  肿瘤免疫治疗:是指通过调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫,从而控制和杀伤肿瘤细胞。简言之,即用人体自身的免疫系统去治疗肿瘤。

  正常情况下,肿瘤与机体免疫的相互作用分为三个阶段:①免疫清除:此时大部分肿瘤细胞可以被机体免疫细胞清除。②免疫平衡:此时部分肿瘤细胞被清除,两者达到平衡。③免疫逃逸:免疫细胞不能杀死肿瘤细胞,大量的肿瘤细胞产生。即“免疫编辑”学说。

图1 肿瘤与机体免疫的相互作用

 

  1.肿瘤细胞是如何逃出免疫系统的监视和攻击而得以生存的呢?

  其中一种原因认为:人体负责监视和杀伤肿瘤细胞的免疫系统主要是以T淋巴细胞为主的适应性免疫。正常情况下, T细胞好像守卫一样到处巡逻,一旦发现外来物质,比如:细菌、病毒或肿瘤细胞,都会将其消灭(图2)。但是,肿瘤细胞非常狡猾,在与机体免疫细胞斗智斗勇的过程中,为了逃避T细胞的杀伤,会在细胞表面制造一些称为PD-L1(programmed cell death-Ligand 1,程序性死亡分子-配体1)的蛋白伪装自己,当它与T淋巴细胞表面的PD-1(programmed death 1,程序性死亡分子)蛋白结合后,T淋巴细胞的功能就被抑制了,变得不再活跃(图3)。这样,肿瘤细胞便可以轻而易举的逃避免疫系统的监视和攻击,在体内得以生存。

图2  T细胞监视和攻击肿瘤细胞

 

图3 肿瘤细胞利用PD-L1逃避T细胞的监视和攻击

 

  2.PD-1/PD-L1抑制剂是如何利用自身免疫杀伤肿瘤细胞的呢?

  为了解除肿瘤细胞表面PD-L1对T细胞的抑制作用,需要寻找一种方法阻断PD-1与PD-L1之间的结合。这就是PD-1抑制剂,包括PD-1抗体和PD-L1抗体。这些抗体可以通过与肿瘤细胞表面的PD-L1结合,或者通过与T细胞表面的PD-1结合,从而阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面PD-1的结合,解除T细胞的抑制,重新恢复T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力(图4)。

图4  PD-1抑制剂的作用机理

 

  代表性的药物包括:

  Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药)

  Pembrolizumab(商品名Keytruda,简称K药)

  Atezolizumab(商品名Tecentriq,简称T药)

  Avelumab(商品名Bavencio,简称B药)

  Durvalumab(商品名Imfinzi,简称I药)

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