周奕岚1姜 瑶2

1单位：华中科技大学同济医学院

2通讯作者 单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心

卵巢癌是死亡率最高的妇科生殖系统肿瘤。美国国家癌症研究所的SEER数据库(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)显示60%的患者确诊时已处于晚期， 5年生存率约为28%。[1]

约5-10%的卵巢癌与遗传性基因突变有关。[2] BRCA1/2突变是导致遗传性卵巢癌的最常见基因突变。其中48%的遗传性卵巢癌患者携带BRCA1基因突变，27%携带BRCA2基因突变[3]。未携带BRCA1/2基因突变的普通人群卵巢癌发病风险为1.7%(至70岁)。而携带BRCA1基因突变的女性的发病风险为36-53%，携带BRCA2基因突变的女性发病风险为11-25%。[4-5]BRCA1/2突变不仅显著增加卵巢癌和乳腺癌的发病风险，还会增加前列腺癌、皮肤癌和胰腺癌等发病风险。[6-7]男性BRCA1突变携带者患侵袭性前列腺癌的风险较高， BRCA2突变携带者患男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的风险较高。[8]

家族中有3个及以上卵巢癌患者，需要考虑遗传性卵巢癌的可能(家族史询问至少三代)。BRCA1/2突变为常染色体显性遗传，突变携带者的子女有50%概率携带此突变，[8]而携带者的兄弟姐妹也可能携带BRCA1/2突变。因此，BRCA1/2突变携带者一级亲属需要接受遗传咨询和基因检测，早筛查，早预防。

携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者平均发病年龄显著早于未携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者。[9]BRCA1基因突变的妇女诊断为卵巢癌的中位年龄为50.0岁，BRCA2基因突变的妇女诊断为卵巢癌的中位年龄为54.5岁。[10]预防性输卵管-卵巢切除术可以降低BRCA1/2突变携带女性81%的卵巢癌发病风险和68%的全因病死率。[11]NCCN指南建议对BRCA1突变携带者(35～40岁)、BRCA2突变携带者(40-45岁)或完成生育要求后的高危人群进行预防性双附件切除术,以减少输卵管癌/卵巢癌的发生机会。[12-13]

卵巢癌治疗以手术为主，辅以化疗，部分患者可以使用靶向药物PARP抑制剂(PARP inhibitor, PARPi)治疗。 [14-15]当卵巢癌细胞存在BRCA1/2突变时，PARPi可通过合成致死效应促使肿瘤细胞死亡。[16-17]BRCA1/2基因突变分为胚系突变和体系突变两种。BRCA1/2胚系突变起源于生殖细胞，存在机体的每一个细胞中;BRCA1/2体系突变仅存在肿瘤细胞中。进行血液和肿瘤组织检测可同时获得胚系及肿瘤细胞BRCA1/2突变信息。目前PARPi已广泛用于卵巢癌患者初始及复发后维持治疗。[18]

参考文献

[1]Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, National Cancer Institute. Ovarian Cancer: Cancer Stat Facts. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html. Accessed on June 18, 2018.

[2]MarshallMegan,SolomonSheila.Hereditarybreast-ovariancancer:clinicalfindingsandmedicalmanagement.[J].Plasticsurgicalnursing:officialjournaloftheAmericanSocietyofPlasticandReconstructiveSurgicalNurses,2007,27(3),124-7.

[3]MullanPB,QuinnJE,HarkinDP.TheroleofBRCA1intranscriptionalregulation and cell cycle control[J]. Oncogene.2006.Sep 25;25(43):5854-63.

[4]Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of breast, ovarian,and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.JAMA 2017;317:2402–16.

[5]Ford D, Easton DF. The genetics of breast and ovarian cancer. Br J Cancer 1995;72:805–12.

[6]陈宏宇;张钧;祁鸣.BRCA相关乳腺癌概述及在中国人群中的研究进展[J].生命科学,2020,v.32;No.253,62-68.

[7]Thompson,D.,etal.(2002)CancerIncidenceinBRCA1mutationcarriers.JNatl CancerInst,94,1358-65.

[8]Daly MB, Pilarski R, Berry M, et al. NCCN guidelines insights: genetic/ familial high-risk assessment: breast and ovarian, version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw 2017;15:9–20.

[9]HualeiBu,JingyingChen,QingshuiLi,JianqingHou,YuanWei,XiaohangYang,YanaMa,HongshengHe,YouzhongZhang,BeihuaKong.

BRCAmutationfrequencyandclinicalfeaturesofovariancancerpatients:AreportfromaChinesestudygroup[J].

JournalofObstetricsandGynaecologyResearch,2019,45(11):2267-2274.

[10]RickiLewis,BRCACancerRiskDiffersWithTypeandLocationofMutations,Medscape,April07,2015,313(13):1347-1361.

[11]吴潇;赵卫东;王慧妍;李宝珠;李杰;任萍萍;赵旭旭;杨少岩.预防性输卵管-卵巢切除术对BRCA1和BRCA2突变携带者预防卵巢癌作用的系统评价[J].中国实用妇科与产科杂志,2017,v.33,60-64.

[12]NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).Genetic/familialhigh-riskassessment:breastandovarian,version2.2017[2016-12-07][EB/OL].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screeningpdf.[2017-01-07].

[13]Michelle Jacobson,Marcus Bernardini,Mara L. Sobel,Raymond H. Kim,Jeanna McCuaig,Lisa Allen.SOGC clinical practice guideline:No. 366-Gynaecologic Management of Hereditary Breast and Ovarian Cancer.J Obstet Gynaecol Can 2018;40(11):1497−1510.

[14]LordCJ,AshworthA.TargetedtherapyforcancerusingPARPinhibitors[J].CurrOpinPharmacol,2008,8(4):363-369.

[15]张国楠;黄建鸣.BRCA、HRD与PARP抑制剂：卵巢癌临床研究中的相关问题与思考[J].中国实用妇科与产科杂志,2020,v.36,44-48.

[16]ScottCL,SwisherEM,KaufmannSH.Poly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors:Recentadvancesandfuturedevelopment[J].JClinOncol,2015,33(12):1397-1406.

[17]李可君;夏颖;岳秀英.卵巢癌中BRCA突变及PARP抑制剂的应用[J].医学综述,2019,v.25,82-87.

[18]鹿欣;姜洁;李宁;王新宇;高庆蕾;黄鹤;刘继红;孔北华;谢幸;马丁.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,v.12,34-42.